Cet article fait partie d’une série de textes rédigés par les anciens lauréats du Prix du jeune chercheur SQHA résumant les développements récents dans leur domaine d’expertise
THOUS MITOCHONDRA QUI VIVRE ET NOUS tuer
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Yan Burelle, Professeur agrégé, Faculté de pharmacie Université de Montréal
On sait depuis longtemps que les mitochondries sont le poumon de nos cellules, grâce à leur fonction génératrice d’ATP qui les place au cœur du métabolisme cellulaire. D’autre part, nous commençons seulement à comprendre comment les dysfonctionnements mitochondriaux peuvent être la source d’un vaste répertoire de pathologies affectant presque tous les systèmes physiologiques de notre corps. En fait, on se rend compte que la contribution de ces organelles est omniprésente en physiopathologie ! Les récents progrès de la biologie mitochondriale nous montrent que l’explication va bien au-delà de ce que nous avions imaginé il y a quelques années.
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Les points nerveux de la réponse immunitaire innée
Les mitochondries apparaissent désormais comme capteurs importants et médiateurs de la réponse immunitaire innée. En effet, les mitochondries agissent via MAVS (Mitochondria Antiviral Signalisation Protéines) situées sur leurs membranes externes, comme des plates-formes de signalisation pour orchestrer une réponse immunitaire adéquate après une infection virale 1. Des études récentes montrent également que les mitochondries peuvent activer la réponse inflammatoire par la libération de molécules alarmantes. L’alarmine la plus connue à ce jour est l’ADN mitochondrial lui-même qui, par sa structure plasmidique et ses patrons de CpG non méthylés, est reconnu comme étant de l’ADN bactérien par les récepteurs de type Toll 9. N-formyles peptides, produits par le clivage de certaines protéines mitochondriales, Induire également une inflammation par activation des récepteurs N-formyl-like 2. Fait intéressant, il a été démontré que la libération d’ADN mitochondrial dans le milieu intracellulaire des cardiomyocytes a la capacité de déclencher un processus inflammatoire local pendant l’hypertrophie cardiaque pathologique.3 Plusieurs études ont également rapporté des alarmines mitochondriales dans la circulation sanguine. Des études menées à ce jour indiquent que ces alarmines sont susceptibles de contribuer à la réponse inflammatoire systémique dans les pathologies menant à une mort cellulaire importante (p. ex. septicémie, infarctus, lésions hépatiques, polyarthrite rhumatoïde) 2, mais que leur rôle dans les processus inflammatoires chroniques de niveau inférieur, comme les dysfonctionnements et Remodelage cardiovasculaire dans l’hypertension par exemple — reste à définir.
Moteurs d’adaptation cellulaire aux signaux énergie de l’environnement
De plus, il est maintenant réalisé que la bioénergie mitochondriale est une interface essentielle pour que la cellule s’adapte à son environnement. En effet, les mitochondries, par modulation des niveaux cellulaires d’ATP, de NAD , d’acétyl-CoA et de méthionine, sont directement impliquées dans les processus régulateurs fondamentaux de la phosphorylation, de l’acétylation et de la méthylation des acides aminés et de l’ADN 4. Les mitochondries ont également une grande capacité de capturer et de libérer du calcium, ce qui en fait des régulateurs de signalisation calcique. À travers plusieurs signaux métaboliques Les mitochondries sont ainsi capables de moduler un grand nombre de cascades de signalisation et d’affecter l’expression des gènes nucléaires dans leur cellule hôte par des mécanismes génétiques et épigénétiques. En outre, plusieurs GPCR jusqu’à récemment orphelins sont trouvés pour être des récepteurs spécifiques des métabolites mitochondriaux libérés dans le milieu extracellulaire : intermédiaires du cycle de Krebs, métabolites de l’ ?-oxydation, corps cétoniques, etc… 5 Les mitochondries ont donc la capacité d’étendre leur rayon d’action de signalisation bien au-delà des limites de leur cellule d’appartenance.
Certains facteurs de risque de maladie agiraient en perturbant ces mécanismes de signalisation, favorisant ainsi la propagation des dysfonctionnements mitochondriaux et, en fin de compte, le développement de pathologies. Fait intéressant, les experts en génétique mitochondriale suggèrent que la susceptibilité variable des individus au développement d’un certain nombre de maladies chroniques est en partie reliée au génome des mitochondries elles-mêmes, en particulier au différents haplogroupes d’ADN mitochondrial 6. Ces haplogroupes, transmis exclusivement par la mère au cours de l’évolution, sont caractérisés par des mutations ponctuelles spécifiques à l’ADN mitochondrial ou des polymorphismes susceptibles d’influer sur la signalisation rétrograde entre les mitochondries et le reste de la cellule, donnant ainsi une réponse différente aux facteurs de risque de la développement de ces maladies. Notre génome n’explique pas tout. Nous devons remettre en question celle de nos mitochondries !
Le renouvellement des mitochondries : une fontaine de jeunesse
Enfin, un autre aspect encore inconnu, mais qui est actuellement une source de grande curiosité, concerne les mécanismes de renouvellement des mitochondries. Ce renouvellement fait référence en fait à deux processus simultanés qui déterminent le cycle de vie et le fonctionnement de ces organites. Le premier processus est la biogenèse, qui régule la synthèse des nouvelles mitochondries, et le second est des processus de contrôle de la qualité, qui régulent la dégradation des mitochondries dysfonctionnelles. En termes de biogenèse, plusieurs études montrent qu’une perturbation de l’axe de signalisation régulée par PGC1 ?, un coactivateur transcriptionnel central dans ce processus, mine le potentiel des cellules de régénérer leur population mitochondriale et de maintenir leur capacité antioxydante. Pour ajouter au problème, il semble de plus en plus évident que l’échec de certains processus de contrôle de la qualité peut dans certains cas réduire la capacité des cellules à recycler leurs mitochondries défectueuses, favorisant ainsi leur accumulation au fil du temps. Ce nouveau concept a récemment gagné en crédibilité à la suite de l’observation selon laquelle plusieurs gènes (c.-à-d. les gènes PARK) ont muté chez des patients présentant des formes familiales précoces de Parkinson encodent des protéines qui régulent la mitophagie (c.-à-d. PINK1 et Parkin), un processus par lequel les mitochondries défectueuses sont séquestrées de manière sélective dans autophagosomes, puis livrés aux lysosomes pour dégradation. Fait intéressant, ce processus, qui n’est pas unique à la dopaminergique neurones impliqués dans la maladie de Parkinson, semble être essentiel pour tous les tissus dotés de mitochondries. Il est donc déjà évident qu’une perte de capacité à renouveler correctement ses mitochondries est l’une des causes profondes de l’accumulation de dysfonctionnements mitochondriaux au fil du temps.
En conclusion, l’idée que les mitochondries qui nous permettent de vivre un jour finissent par nous tuer n’est pas hier. Aujourd’hui, cependant, nous commençons à saisir un peu plus les mécanismes sous-jacents, qui sont loin d’être confinés à la défaillance énergétique et au stress oxydatif.
1. McWhirter, S.M., Tenoever, B. R. & Maniatis, T. Connecter les mitochondries et l’immunité innée. Cell 122, 645—647 (2005). 2. Krysko, D.V. et coll. Rôle émergent des patrons moléculaires associés aux dommages dérivés des mitochondries dans l’inflammation. Tendances Immunol. 32, 157—164 (2011). 3. Oka, T. et coll. L’ADN mitochondrial qui s’échappe de l’autophagie provoque une inflammation et une insuffisance cardiaque. Nature 485, 251—255 (2012). 4. Wallace, D. C. & Fan, W. Energétique, épigénétique, génétique mitochondriale. MITOCHONDRION 10, 12—31 (2010). 5. Blad, C. C., Tang, C. & Offermanns, S. G récepteurs couplés aux protéines pour les métabolites énergétiques en tant que nouvelles cibles thérapeutiques. 1—17 (2012). doi:10.1038/nrd3777 6. Ballinger, S. W. Au-delà de la signalisation rétrograde et antérograde : les interactions mitochondrie-nucléaire comme moyen d’adaptation évolutive et de susceptibilité aux maladies contemporaines. Biochem Soc Trans 41, 111—117 (2013). 7. Austin, S. & St-Pierre, J. pGC1a et métabolisme mitochondrial — concepts émergents et pertinence dans le vieillissement et les troubles neurodégénératifs. J Cell Sci 125, 4963—4971 (2012). 8. Youle, R. J. & Narendra, D. P. Mécanismes de la mitophagie. Nat Rev Mol Cell Biol 12, 9—14 (2011). 9. Chen, Y. & Dorn, G. W. La mitofusine 2 phosphorylée rose est un récepteur Parkin pour éliminer les mitochondries endommagées. Science 340 471-475 (2013).
